Взаимодействие с циторецепторами необходимо для развития вторичной фармакологической

реакции в виде изменений метаболизма и функций клеток и органов. Нерецепторные механизмы

действия встречаются редко. Отсутствуют циторецепторы для ингаляционных наркозных,

осмотических мочегонных средств, плазмозаменителей, комплексонообразователей.

Одна и та же первичная фармакологическая реакция может приводить к различным вторичным

изменениям (возбуждение a1-адренорецепторов норадреналином вызывает расширение зрачков и

сужение сосудов). В основе вторичной фармакологической реакции иногда лежат различные

первичные механизмы (спазм бронхов возникает при возбуждении М-холинорецепторов

ацетилхолином или H1-рецепторов гистамином).

Циторецепторы (греч. kytos — сосуд, клетка, лат. recipere — получать) созданы природой для

эндогенных лигандов — гормонов, факторов роста, нейромедиаторов, аутакоидов. Они имеют

структуру липопротеинов, гликопротеинов, металлопротеинов, нуклеопротеинов. Реакция

рецепторов на ксенобиотики обусловлена низкой специфичностью взаимодействия. Как правило,

ксенобиотики обладают такой же, как и биологически активные вещества организма,

стереохимической композицией.

Концепция циторецепторов была предложена Паулем Эрлихом и Джоном Лэнгли в начале XX в.

По мнению Эрлиха, функцию рецепторов выполняют молекулярные боковые цепи клеточной

протоплазмы, способные воспринимать питательные вещества и токсины. Боковые цепи,

циркулирующие в крови, образуют антитоксины (антитела).Рецепторами являются также «крайние

образования» чувствительных клеток. Они превращают физическую или химическую энергию

раздражения в возбуждение чувствительных нервов. Лэнгли установил, что кураре устраняет

сокращение скелетных мышц, вызываемое никотином, но не изменяет возбуждающий эффект

электрического тока.

В структуре циторецепторов присутствуют домен для связывания лигандов и эффекторный домен.

Активные центры циторецепторов образованы функциональными группами аминокислот,

фосфатидов, нуклеотидов, сахаров.

Лекарственные средства устанавливают с циторецепторами непрочные физико-химические связи

— вандерваальсовы, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные

группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра

циторецепторов).

Необратимые ковалентные связи с циторецепторами образуют немногие вещества — необратимые

ингибиторы холинэстеразы, тяжелые металлы, цитостатики. Все они высокотоксичны.

По отношению к циторецепторам лекарственные средства обладают аффинитетом (лат. affinis —

родственный) и внутренней активностью. Аффинитет (сродство) рассматривают как способность

образовывать комплекс с циторецепторами. Внутренняя активность направлена на создание их

активной стереоконформации, приводящей к появлению клеточного ответа. В зависимости от

выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные средства разделяют на 2

группы:

· агонисты (греч. agonistes — соперник, agon — борьба), или миметики (греч. mimeomai —

подражать) — вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью: полные

агонисты вызывают максимально возможный клеточный ответ, частичные (парциальные)

агонисты — менее значительную клеточную реакцию;

· антагонисты (греч. antagonisma — соперничество, anti — против, agon — борьба) или блокаторы

— вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они экранируют

циторецепторы от действия эндогенных лигандов и препятствуют развитию клеточного ответа,

усиливая эффекты других, неблокированных циторецепторов. Вещества, блокирующие активные

центры циторецепторов, являются конкурентными антагонистами.

Возможно сочетание в фармакодинамике свойств агониста и антагониста, например, агонисты-

антагонисты возбуждают одни циторецепторы и блокируют другие.

Циторецепторы возбуждаются только в нач ал ьный момент взаимодействия с лекар ственны ми

средствами. Для агонистов характерн а высокая константа диссоциации комплекса л екарств о —

циторецептор. Антагонисты, обладая высоким аффинитетом, более продолжительн о связываютс я с

циторецепторами, при этом в первый момент взаимодействия возможно появление эффек та

возбуждения.

Лекарственные средства присоединяются также каллостерическим центрам циторецепторов, что

модифицирует структуру активных центров и из меняет их реакцию на лекарства или эндогенные

лиганды. Пример аллостерических рецепторов — бензодиазепиновые рецепторы, повышающие

аффинитет ГАМК-рецепторов типа А.

На мембране одной и той же клетки может присутствовать более 10 типов циторецепторовс

различным функциональным значением, поэтому клеточный ответ на возбуждение циторецепторов

является алгебраической суммой вызываемых ими независимых реакций.

Циторецепторы классифицируют на 4 типа:

· рецепторы-протеинкиназы;

· рецепторы ионных каналов;

· рецепторы, ассоциированные с G-белками;

· рецепторы-регуляторы транскрипции.

Циторецепторы-протеинкиназы связаны с плазматической мембраной клеток. Они имеют

внеклеточный домен для взаимодействия с лигандами и внутриклеточный каталитический домен —

протеинкиназу. Оба домена соединены внутримембранной цепью из гидрофобных аминокислот.

Рецепторы-протеинкиназы фосфорилируют белки клеток — киназы, регуляторные и структурные

белки. Чаще всего происходит фосфорилирование тирозина белков-мишеней. Примеры

циторецепторов-протеинкиназ — рецепторы инсулина, цитокинов, эпидермального и

тромбоцитарного факторов роста.

Циторецепторы к предсердному (атриальному) натрийуретическому пептиду, ассоциированные с

гуанилатциклазой, повышают продукцию цГМФ.

Циторецепторы ионных каналов, повышая проницаемость мембран для Na+, K+, Са2+ и Сl-,

обеспечивают мгновенный клеточный ответ. Примеры рецепторов ионных каналов:

· рецепторы, вызывающие деполяризацию и возбуждение функций клеток, — Н-холинорецепторы,

рецепторы глутаминовой и аспарагиновой кислот (увеличивают проводимость для Na+, K+ и Са2+);

Циторецепторы

· рецепторы, вызывающие гиперполяризацию и торможение функций клеток, — ГАМКА-рецепторы

и рецепторы глицина (увеличивают проводимость для Сl-).

Циторецепторы, ассоциированные с G-белками, представляют собой группу интегральных

мембранных белков с характерной вторичной структурой, включающей внеклеточный N-конец и

внутриклеточный С-конец, 7 трансмембранных доменов, связанных тремя внеклеточными и тремя

внутриклеточными петлями. Белковая цепь циторецепторов содержит большое количество остатков

цистеина, образующих дисульфидные мостики. Внеклеточные петли, выполняя регуляторную

функцию, ответственны за распознавание и связывание лигандов. G-белки, расположенные внутри

мембраны, передают информацию от внеклеточного регуляторного домена на эффекторную систему,

используя энергию ГТФ. Внеклеточные и трансмембранные домены согласованно участвуют в

связывании лигандов и активации циторецепторов.

Эффекторная система представлена аденилатциклазой, фосфолипазами А2, С и D, белками ионных

каналов, транспортными белками. При возбуждении рецепторов образуются внутриклеточные

биологически активные вещества — вторичные мессенджеры (англ. messenger — вестник,

посредник).

Аденилатциклаза превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Рецепторы могут как

активировать (RS), так и ингибировать (Ri) аденилатциклазу.

Рецепторы активации:

β-адренорецепторы; H2-рецепторы гистамина;

D1,5 -рецепторы дофамина; A2-рецепторы аденозина;

5-HT4,б,7 -рецепторы серотонина; V2-рецепторы вазопрессина;

Рецепторы ингибирования:

a2-адренорецепторы; М2 4-холинорецепторы;

D2-рецепторы дофамина; А1 -рецепторы аденозина;

5-HT1-рецепторы серотонина; опиоидные рецепторы.

Наибольшее значение имеют следующие эффекты цАМФ:

· активация протеинкиназ, катализирующих фосфорилирование ферментов и структурных белков

клеток;

· транспорт ионов кальция в нервные окончания, клетки желез, миокард, скелетные мышцы,

тромбоциты;

· депонирование ионов кальция в гладких мышцах.

Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Этот фосфолипид

клеточных мембран представляет собой эфир шестиатомного спирта инозитола с диацилглицеролом,

имеющим два остатка жирных кислот (одна из них — арахидоновая кислота). Продукты реакции —

вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Одна молекула инозитолтрифосфата

освобождает 20 ионов кальция из эндоплазматического ретикулума. Диацилглицерол, активируя

протеинкиназу С, освобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, стимулирует

рост и деление клеток. Метаболит диацилглицерола — арахидоновая кислота становится источником

для синтеза простагландинов, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов.

Циторецепторы, связанные с фосфолипазой С:

a1-адренорецепторы; Р2Y -пуриновые рецепторы;

5-HT2 -рецепторы серотонина; V1-рецепторы вазопрессина;

М1,3-холинорецепторы; рецепторы окситоцина;

H1 -рецепторы гистамина; рецепторы холецистокинина.

Циторецепторы-регуляторы транскрипции взаимодействуют с тиреоидными, стероидными

гормонами, витамином D и ретиноидами. Транспортные белки крови передают лиганды клеточным

белкам, затем комплексы поступают в ядро. Функции рецепторов — активация или ингибирование

транскрипции генов.

Рецепторную функцию выполняют также мембраносвязанные и растворимые ферменты

(дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза, моноаминоксидаза, циклоксигеназа), транспортные

белки (Na+, К+-АТФ-аза) и структурные белки (тубулин).