Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота имеет рКа=3,6. В кислой среде

желудочного сока она присутствует в виде липидорастворимых нейтральных молекул, в щелочной

среде кишечника (рН=6,8 — 7,2) — в виде водорастворимых ионов. В крови при рН=7,4 кислота

ацетилсалициловая находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани. В очаге

воспаления (ацидоз) преобладают ее нейтральные молекулы. Свойствами слабых кислот обладают

также противосудорожные препараты фенобарбитал, дифенин; нестероидные

противовоспалительные средства бутадион, индометацин, диклофенак; мочегонный препарат

фуросемид; антикоагулянты непрямого действия; гипогликемическое средство бутамид;

сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклин.

Лекарственные средства группы слабых оснований образуют нейтральные молекулы в кишечнике,

крови и клетках. Представителями слабых оснований являются алкалоиды (морфин, кодеин,

папаверин, кофеин, атропин, хинин и многие другие) и синтетические азотсодержащие средства

(лидокаин, анаприлин, димедрол, хлорохин).

Знание особенностей всасывания лекарственных средств с различными физико-химическими

свойствами имеет большое медицинское значение.

При отравлении производными барбитуровой кислоты для ускорения их элиминации из организма

проводя т форсированный диурез — вливают в вену мочегонные сред ства и изотонич еские раств оры

глюкозы и натрия хлорида с д обавлени ем натри я гидрокарбоната. Последн ий созд ает в пер вичн ой

моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы , не подвергающиеся

реабсорбции в почечных канальцах.

При отравл ении морфином и некоторыми друг ими алкало идами, введенными парентера льно,

промывают желудок растворами слабых к ислот — уксусной или лимонной, так как около 10% молек ул

алкалоидо в простой диффузией по градиенту конц ентрации проникают из крови в прос вет желудка, где

в условиях кислой среды диссоции руют на ионы Ионы могут поступать в кишечник и вновь

образовывать способные к всасыванию нейтраль ные молекулы . Промы вание желудка направлен о на

повышение диссоциации и удален ие нейтральных молекул алкалоидо в.

Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул лекарственных средств зависят от

присутствия в их структуре полярных групп. Полярные вещества плохо растворяются в липидах и

менее способны к всасыванию простой диффузией.

Фильтрация лекарственных средств через поры клеточной мембраны происходит с током воды в

зависимости от гидростатического и осмотического давлений. Она возможна только для

нейтральных молекул, имеющих массу не более 100 — 200 Да. Это обусловлено размером пор (0,35

— 0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов. Фильтрации подвергаются мочевина,

тиомочевина, глюкоза.

Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации (в

сторону большей концентрации) с затратой энергии макроэргов и при участии белков-переносчиков.

С помощью активного транспорта переносятся лекарственные средства-эндобиотики — аналоги

метаболитов организма, использующие еcтественные системы переноса. Известно, что йод поступает

в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации:

норадреналин подвергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двухсоткратного

градиента.

Возможна конкуренция лекарственных средств за связь с белками-переносчиками в процессе

активного транспорта. Например, пробенецид используют для пролонгирования действия

бензилпенициллина. Этот антибиотик подвергается секреции в почечных канальцах при участии

белка-переносчика, высоким аффинитетом (сродством) к которому обладает пробенецид.

Лекарственные средства могут нарушать функцию ферментов активного транспорта (сердечные

гликозиды блокируют мембранную Na+, К+-АТФ-азу).

Пиноцитоз: происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая

мигрирует к противоположной стороне мембраны. Таким образом всасываются полипептиды и

другие высокомолекулярные соединения (витамин В12 в комплексе с гликопротеином — внутренним

фактором Касла).

Биодоступность лекарственных средств

Важнейшим показателем фармакокинетики является биодоступность — часть дозы лекарственных

средств, поступающая в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от физико-

химических особенностей лекарств, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути

введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая — в альвеолах

легких и слизистой оболочке кишечника). При внутривенной инъекции транспорт лекарственных

средств в ткани происходит через поры эндотелия и по широким межклеточным щелям, поэтому

биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема

лекарственных средств внутрь большое значение имеют лекарственные формы (лучше всасывание из

растворов, мелкодисперсных взвесей, микрогранул, хуже — из таблеток, драже, капсул), а также

присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы,

интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и печени.

Биодоступность лекарственны х средств зави сит от возраста больного. В педиатрической практике

необходимо считаться с особенностями всасывания у детей:

· желудочный сок имеет нейтральную реакцию (сразу после рождения рН = 6 — 8) и приобретает

такую же, как у взрослых, кислотность только ко 2-му году жизни ребенка;

· 8 — 19 % новорожденных страдают гипохлоргидрией;

· эвакуаторная деятельность ж елудка нерегулярна в течение первых 6 мес. жизни (материнское

молоко усиливает моторную деятельность желудка );

· в кишечнике снижена микробная обсемененн ость, повышена активность β-глюкуронидазы

микроорг анизмов;

· уменьшены синтез и выделение желчных кисло т, что нарушает всасывание жирор аствор имых

веществ, например, витаминов.

Изменение биодоступности лекар ственны х средств у пожилых люде й обусл овлено физиологически м

старением органов и тканей и наличием заболе ваний. В пожилом возрасте снижаются секреция и

кислотность желудочн ого сока, что приводит к ускоренному опорожнен ию желудка с поступлени ем

принятых внутрь лекарственных средств к основному месту всасывания — в тонкий кишечн ик.

Характерные для пожилых людей запоры способствуют увеличению полноты всасыван ия

лекарственных средств. Вместе с тем, пове рхность слизистой оболочки тонкого к ишечни ка

сокращает ся на 20%. В результате всасывание лекарственны х средств у пожилых людей мож ет

оказаться вариабельным и непредсказуемым .

У женщин эстрогены тормозят перистальтик у кишечника, прогестерон в малых концентрациях ее

стимулирует, в больших концентрациях — угнетае т. Опорожнение желудка и тонк ой кишки прои сходит

медленнее, чем у мужчин. При этом ускоряется всасывание антагонисто в Н 1-рецепторо в гистамин а,

ацетилсалицило вой кислоты , средства терапии мигрени залмитриптана.

При беременности значительное влияние на би од оступность оказывают ослабление пер истальтики

желудка и уменьшение объема желудочной секрец ии, давление увеличенной в размерах матки на вены

таза и нижнюю полую вену, увеличение подкожной жировой прослойки.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМ

Различают энтеральные пути введения через пищеварительный тракт и парентеральные пути,

минуя пищеварительный тракт.

Энтеральные пути введения

1. Прием внутрь (оральный путь)

При характеристике всасывания лекарственных средств из пищеварительного тракта необходимо

учитывать, что слизистая оболочка желудка имеет большую толщину, малую всасывающую

поверхность, высокое электрическое сопротивление и покрыта слизью. Эпителий кишечника тонкий,

с низким электрическим сопротивлением, формирует значительную всасывающую поверхность (120

м2). Лекарственные средства даже в виде ионов быстрее всасываются из кишечника.

Прием лекарственных средств внутрь наиболее прост, удобен для больного, не требует

стерилизации и участия медицинского персонала. Эффект наступает через 15 — 40 мин, дозы в 2 — 3

раза выше, чем при парентеральном введении. Вместе с тем, прием внутрь имеет ряд ограничений:

· лекарственные средства могут инактивироваться соляной кислотой желудочного сока

(бензилпенициллин, эритромицин, адреналин), протеазами (белковые препараты — инсулин,

кортикотропин), ферментами бактерий толстого кишечника (дигоксин); образовывать

невсасывающиеся продукты при взаимодействии с муцином слизи (холиноблокаторы) и желчью;

· способность к всасыванию отсутствует у высокополярных соединений (миорелаксанты,

стрептомицин);

· пища, как правило, замедляет всасывание лекарственных средств, так как после еды изменяется

рН пищеварительных соков, ускоряется перистальтика кишечника, исключение составляют

жирорастворимые соединения — витамины, противогрибковый антибиотик гризеофульвин,

мочегонный препарат спиронолактон, которые более интенсивно всасываются под влиянием

желчи и жиров пищи;

· лекарственные средства образуют с компонентами пищи не всасывающиеся комплексы: например,

антибиотики групп тетрацикли на и левомицетина, сульфаниламиды, кислота ацетилсалициловая

связываются с ионами кальция и железа; алкалоиды осаждаются танином чая, кофе и фруктовых

соков (большинство лекарственных средств рекомендуют принимать за 30 — 40 мин до еды или

через 1,5 — 2 ч после еды, слабые основания запивают щелочной минеральной водой, раствором

натрия гидрокарбоната) (табл. 3);

· лекарственные средства могут оказывать раздражающее влияние на желудок и кишечник

(нестероидные противовоспалительные средства, соли калия и брома, резерпин, нейролептик

аминазин), такие препараты принимают после еды;

· лекарственные средства подвергаются пресистемному метаболизму — инактивации ферментами

слизистой оболочки тонкого кишечника и печени при первом пассаже, до поступления в

артериальный кровоток (a-адреноблокаторы, нитроглицерин, противоаритмическое средство

этмозин, блокатор кальциевых каналов верапамил);

· при приеме лекарственных средств в положении лежа возможна их задержка в пищеводе с

развитием изъязвлений;

· прием внутрь невозможен при резекции кишечника, синдроме мальабсорбции (ухудшение

всасывания) у пациентов с тяжелыми заболеваниями органов пищеварения и сердечно-сосудистой

системы, а также при рвоте, оказании неотложной помощи, бессознательном состоянии пациента,

в раннем детском возрасте.

Внутрь назначают лекарственные средства, предназначенные для местного действия в просвете

кишечника (антибиотики — полимиксин, неомицин; препараты ферментов).

2. Сублингвальный (рассасывание под языком) и трансбуккальный (рассасывание за щекой) пути

Рассасывание в полости рта обеспечивает быстрое поступление лекарственных средств в систему

верхней полой вены, при этом отсутствует действие пищеварительных соков и ферментов печени.

Сублингвально принимают только лекарственные средства с высокой растворимостью в липидах —

нитроглицерин для купирования приступа стенокардии, антигипертензивные препараты (клофелин,

нифедипин) при гипертоническом кризе, стероидные гормоны (метилтестостерон, прегнин,

анаболические препараты).

3. Ректальный путь

Ректальный путь используют при невозможности приема лекарственных средств внутрь (рвота,

бессознательное состояние). Из прямой кишки 50 % дозы всасывается в систему нижней полой вены,

минуя печень, 50 % — поступает в воротную вену и частично инактивируется в печени.

Ограничения ректального введения — высокая чувствительность слизистой оболочки прямой

кишки к раздражающим воздействиям (опасность проктита), малая всасывающая поверхность,

короткий контакт лекарственных средств со слизистой оболочкой, небольшой объем растворов для

лечебных клизм (50 — 100 мл), неудобство проведения процедур на работе, в путешествии.

Парентеральные пути введения

1. Введение под кожу

Вводят стерильные, изотонические водные и масляные растворы лекарственных средств в объеме

1 — 2 мл. Растворы имеют физиологические значения рН. Препараты не должны оказывать

раздражающего действия (подкожная жировая клетчатка богата болевыми окончаниями) и вызывать

спазм сосудов. Фармакологический эффект возникает через 15 — 20 мин после инъекции. При

введении под кожу растворов раздражающего вещества кальция хлорида и сильного

сосудосуживающего средства норадреналина возникает некроз.

2. Введение в мышцы

Вводят стерильные изотонические водные и масляные растворы и взвеси. Максимальный объем

внутримышечной инъекции — 10 мл. Эффект большинства лекарственных средств развивается

быстрее, чем при инъекции под кожу, — через 10 — 15 мин, так как мышцы имеют обильное

кровоснабжение. Медленно всасываются дифенин, бутадион, сибазон, образующие прочную связь с

белками мышечной ткани.

При введении в мышцы масляных растворов и взвесей получают депо лекарственных средств,

обеспечивающее их длительное поступление в кровь и пролонгированное действие (ретаболил,

препараты инсулина, бензилпенициллина).

3. Введение в вену

Применяют стерильные водные растворы или жировые ультраэмульсии заводского

приготовления. Допустимо введение гипертонических растворов и средств со слабыми

раздражающими свойствами (во избежание флебита вены промывают физиологическими растворами

глюкозы или натрия хлорида). Эффект после вливания в вену в 5 — 10 раз сильнее по сравнению с

активностью при приеме препаратов внутрь, наступает быстро. Например, наркозные средства

гексенал и тиопентал-натрий вызывают потерю сознания через несколько секунд после введения («на

конце иглы»). Внутривенные инъекции проводят медленно, чтобы в органах с богатым

кровоснабжением (головной мозг, сердце, легкие, почки, печень) не создавались токсические

концентрации.

Только 60% детей в возрасте 3 — 12 лет имеют удовлетворительные для инъекций вены

(лекарственные средства приходится вводить в вену пальмарного сплетения руки, что увеличивает

болевую реакцию).

4. Введение в артерии

Для введения в артерии, а также внутрисердечно, в губчатое вещество костей, субарахноидальное

и эпидуральное пространства, используют только стерильные изотонические водные растворы

лекарственных средств.

В артерии пораженных органов вводят антибиотики и противоопухолевые средства в высоких

концентрациях. При эндартериите и отморожении в артерии конечностей вливают

сосудорасширяющее средство ацетилхолин. Доступ к артериям хирургический, создают

артериовенозный шунт, чтобы исключить попадание токсических лекарственных средств в

системный кровоток.

5. Внутрисердечный путь

Единственным показанием для этого пути служит остановка здорового сердца при травмах. В

полость левого желудочка вводят адреналин.

6. Внутрикостный путь

Этот путь введения лекарственных средств обеспечивает такую же скорость наступления эффекта,

как и внутривенные инъекции. В губчатое вещество пяточной кости вливают местные анестетики

(лидокаин) при операциях на конечностях.

7. Субарахноидальный и эпидуральный пути

В субарахновдальное или эпидуральное пространства спинного мозга вводят местные анестетики

для спинномозговой анестезии, наркотические анальгетики с целью лечебной анальгезии,

антибиотики при менингите. Инъекцию проводят на уровне нижних грудных — верхних поясничных

позвонков атравматической иглой диаметром менее 0,4 мм с конусовидным концом типа

«pencilpoint». Это необходимо потому, что отверстие в твердой мозговой оболочке плохо

затягивается. Через него сочится ликвор, вызывая перепады внутричерепного давления и тяжелую

головную боль. При объеме инъекции более 1 мл удаляют соответствующее количество ликвора.

8. Ингаляционный путь

Ингаляции позволяют получить быстрый резорбтивный эффект лекарственных средств в связи с

большой площадью контакта альвеол и капилляров (150 — 200 м2). Ингаляционно вводят наркозные

средства — летучие жидкости и газы, а также с целью местного действия применяют аэрозоли

бронхолитических средств, глюкокортикоидов, местных анестетиков, антибиотиков, порошок

противогистаминного препарата кромолина-натрия (интал).

Глубина проникновения аэрозолей в дыхательные пути зависит от размеров частиц. Частицы

величиной 60 мкм оседают в глотке и попадают в желудок, частицы величиной 20мкм проникают в

терминальные бронхиолы, размером 2мкм — в предальвеолярный жом, 1 мкм — в альвеолы.

Следует учитывать сложность дозирования лекарственных средств для ингаляционного

применения, их раздражающее влияние на легкие, опасность воздействия пропеллентов на

медицинский персонал, возможность поступления аллергенов. Многие пациенты не способны

правильно использовать дозированные ингаляторы, не умея координировать вдох и нажатие

баллончика. Даже при правильном применении ингалятора в легкие поступает только 10 — 20 %

дозы. Добавление к ингалятору спейсера позволяет уменьшить проблемы координации, хотя

количество лекарственного средства, направляемого в легкие, значительно варьирует.

Аэрозоли с особо мелкодисперсными частицами распыляют с помощью ингалятора-небулайзера

(лат. nebula — туман). Он позволяет быстро доставлять терапевтическую дозу препарата в

аэрозольной форме, пригоден для применения с первых месяцев жизни ребенка.

9. Накожный путь

Применяют лекарственные средства в форме мазей, паст, растворов, эмульсий, суспензий,

лосьонов для местного воздействия при заболеваниях кожи, ранах, ожогах или с целью получения

рефлекторных ответов со стороны внутренних органов. Следует учитывать возможность всасывания

липидорастворимых лекарственных средств в кровь, особенно при повреждении кожи, воспалении и

у детей.

У детей тонкий роговой слой кожи, повышено содержание воды в подкожнойжировой клетчатке,

увеличено по сравнению с показателем взрослых отношение площади поверхности к массе тела. У

недоношенных детей, кроме того, отсутствуют врожденные барьерные свойства кожи. Описаны

отравления гидрокортизоном, борной кислотой, нанесенными на кожу детей, даже со смертельным

исходом. Пожилой возраст также вносит коррективы в биодоступность лекарственных средств при

накожном применении. Старение кожи начинается с 40 лет. К 60 годам все слои кожи истончаются, в

ней уменьшается количество капилляров, возникают нарушения микроциркуляции в виде стаза и

микротромбозов.

В последнее время стал и использовать трансдермальные терапевтические системы (775). Они

представляют собой форму введения липофильных лекарственных средств в большой круг

кровообращения через неповрежденный кожный покров по заданной программе. Лекарственное

средство находится в резерву аре в форме суспензии или геля , скорость всасывания регулируется

проницаемостью мембраны из микропористого полимера или диффузией из полимерной матрицы .

Количество поступающего в организм активного вещества можно регулировать площадью и

конструкцией наклеиваемой системы, эффективность действ ия повышается за счет равномерного

поступления дозы в кровоток, побочные эффекты снижаются. После удаления TTS всасывание

лекарственного средства прекращается через 20 — 30 с.

В состав TTS вводят преп араты для профилактики или длительного лечения хронических

заболеваний, средства заместительной терапии. Все лекарственные средства в TTS должны

оказывать действие в малых дозах, не вызывать раздражения и воспаления кожи. В настоящее время

в медицинской практике применяют TTS, содержащие скополамин (про филактика укачивания),

нитроглицерин (курсовое лечение стенокардии), клофелин (при артериальной гипертензии),

теофиллин (курсовая терапия бронхиальной астмы), 17-β -эстрадиол (в период менопаузы у женщин).

Лекарственные средства назначают также в виде капель в глаз, нос, ухо, наносят на слизистую

оболочку носа, вводят в уздечку языка.