После всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток лекарственные средства

распределяются в водной фазе организма, включающей кровь, внеклеточную и внутриклеточную

воду (70 % массы тела). У детей в связи с большим, чем у взрослых, содержанием воды в организме,

возрастает объем распределения сердечного гликозида дигоксина, холиноблокатора атропина,

антибиотиков-аминогликозидов. Эти препараты назначают в дозе, увеличенной на 1 кг массы по

сравнению с дозой у взрослых. В пожилом возрасте количество воды снижается на 10 — 15 %. При

патологическом обезвоживании объем распределения лекарственных средств уменьшается с ростом

их концентрации и усилением фармакологических эффектов.

При внутривенном вливании наибольшая концентрация лекарственных средств вначале создается

в органах с обильным кровоснабжением — головном мозге, сердце, печени, почках, легких,

эндокринных железах, получающих 2/3 минутного объема крови. Спустя 6 — 10 мин лекарства

перераспределяются в органы с меньшим кровоснабжением — скелетные мышцы и жировую ткань.

При введении внутрь, в мышцы и под кожу, всасывание и распределение происходят параллельно.

Кровь и хорошо перфузируемые органы относят к центральной камере ; мышцы, кожу и жировые де по

— к периферической камере. Понятие камеры условно, так как за ним не стоят анатомические

образования, это фармакокинетическая модель.

Истинный объем распределения — объем жидких сред организма, в которых растворен о

лекарственное средств о. Очевидный объем распределения является абстрактным понятием. Он

включает истинный объем распределения и объем распределения части дозы , депонированной в связи

с белками крови и в жировой ткан и. Другими словами, — это объем жидких сред организма, в которых

могла бы распределиться вся введенная доза, чтобы создать концентрацию, равную концентрации в

плазме крови. Объем распределения зависит от физико-химических свойств лекарственных средств

(молекулярная масса, растворимость в воде и липидах, степень диссоциации), возраста, пола

больного, массы жировых депо, функционального состояния печени, почек и сердечно -сосудистой

системы.

ГИСТОГЕМАТИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Из крови лекарственные средства поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры —

капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Капиллярная стенка

Капилляры легко проницаемы для лекарственных средств. Липидорастворимые препараты

диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, водорастворимые — через цементирующее

вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0,2 % поверхности капиллярной

стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой, не

больше массы инсулина (5 — 6 кДа). При лучевой болезни и воспалении активируется

гиалуронидаза, что увеличивает проницаемость капилляров.

Гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) состоит из двухмембранного слоя эндотелиоцитов,

базальной мембраны (волокна, перициты) и астроцитарной муфты. Капилляры образуют

межэндотелиальную связь без пор и фенестров. Прочность межэндотелиальных контактов

поддерживается высокомолекулярными белками — кадгеринами. Эндотелий капилляров мозга не

способен к пиноцитозу.

Перициты как аналоги гладких мышц поддерживают тонус базальной мембраны и выполняют

сократительную функцию. Аминопептидаза этих клеток расщепляет нейромедиаторы пептидной

структуры. Перициты, синтезируя фактор роста, стимулируют регенерацию эндотелия.

Астроцитарная муфта образована отростками астроцитов и покрывает 85 — 90 % поверхности

ГЭБ. Пресинаптическая мембрана астроцитов контактирует с эндотелием и базальной мембраной.

Астроциты обладают многофункциональностью. Они регулируют обмен нейромедиаторов и

иммунный ответ мозга, участвуют в синтезе миелина, активном транспорте ионов. В астроцитах

продуцируется растворимый пептидный фактор, необходимый для формирования плотных контактов

эндотелия.

Такое строение ГЭБ характерно для всех отделов головного мозга, кроме гипоталамо-

гипофизарной области, где базальная мембрана имеет перикапиллярные пространства, а сам барьер

обильно фенестрирован.

Ограничение диффузии в направлении кровь → мозг обусловлено особенностями

морфофункциональных систем ГЭБ. Основное значение имеют:

· микроанатомическая организация;

· высокая электрическая резистентность эндотелия, препятствующая транспорту гидрофильных

соединений;

· низкая активность пиноцитоза;

· специфичность рецепторов и ферментов барьера.

Через ГЭБ проникают не связанные с белками молекулы размером менее 10 — 15 нм. Типы

транспорта — простая диффузия липофильных веществ, облегченная диффузия глюкозы,

аминокислот, ионов кальция, магния, йода, активная диффузия.

Осмотически активные средства (маннит), повреждая ГЭБ, усиливают отек мозга и способствуют

поступлению в него эндогенных токсических веществ (билирубин).

При менингите, арахноидите, гипоксии, черепно-мозговых травмах, шоке проницаемость ГЭБ

возрастает. У больных тяжелым менингококковым менингитом концентрация антибиотика

рифампицина в головном мозге составляет 26% от концентрации в крови, при менингите средней

тяжести — 14,3 %, при легком менингите — 5,2 %.

Удаление лекарственных средств из мозга происходит при участии сосудистого сплетения

желудочков по типу секреции веществ в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости

через ворсинки паутинной оболочки.

Гематоофтальмический барьер находится между кровью капилляров и внутриглазной

жидкостью в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают липидорастворимые препараты.

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Проникн овение через этот барьер

зависит от физико -химических свойств лекарственных средств, их концентраци и в крови,

морфофункциона льного состояния плаценты в разные сроки беременност и, плацентарного кровоток а.

К плоду поступают не связанные с белками, липидорастворимые лекарственные средства с

молекулярной массой менее 1 к Да, не проникают четвертичные азотистые соединения и

высокомолекулярные вещества (плазмозаменители, гепарин, инсулин). Типы транспорта через

плаценту — простая диффузия, активный перенос и пиноцитоз.

Проницаемость плацентарного барьера значительно повышается с 32 — 35 нед. беременности. В

этот срок истончается плацента (с 25 до 2 мкм ), увеличивается количество ворсин, расширяются

спиральные артерии, растет перфузионное давление в межворсинчатом пространстве.

Особенности кровообращения плода увеличивают опасность повреждающего действия

лекарственных средств. После про хождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену ,

затем 60 — 80 % крови направляется в печень через воротную вену, а остальные 20 — 40 %

пуповинного кровотока через шунт поступают в нижнюю полую вену и системный кровоток без

детоксикации в печени.

Некоторые лекарственные средства — сердечный гликозид дигитоксин, противотуберкулезный

препарат фтивазид — накапливаются в тканях плода, создавая концентрации в 1,5 — 2 раза больш е,

чем в крови матери. Другие преп араты — антибиотики, кофеин, витамин Е — обнаруживаются в крови

плода в меньших (на 50 — 70%) количествах, чем у матери. Лекарственные средства могут вызывать

сужение артерий плаценты и нарушать доставку кислорода и питательных веществ плоду, ухудшать

его кровоснабжение вследствие сильного сокращения мускулатуры матки и пережатия кровеносных

сосудов, расположенных между мышечными слоями.

В связи с опасностью эмбриолетальног о, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического

эффектов многие лекарственные средства противопоказаны при беременности . Известно, что частота

врожденных уродств в популяции равна 2 — 3%, при этом 60% аномалий вызваны неизвестными

причинами, 25 % — генетическими факторами, 5 % — дефектами хромосом, 10 % — фактора ми

окружающей среды (соматическое заболевание или инфекция матери, инфекция плода, химическое

воздействие, радиация, прием лекарственных средств). Лекарственные средства употребляют 90%

беременных женщин, что обусловливает 1 % врожденной патологии.

С точки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион и плод выделяют

5 критических периодов:

· предшествующий зачатию;

· с момента зачатия до 11 дня;

· с 11 дня до 3 нед.;

· с 4 по 9 нед.;

· с 9 нед. до родов.

В период, предшествующий зачатию, особенно опасно принимать кумулирующие лекарственные

средства, так как они продолжают циркулировать в организме в период органогенеза у плода.

Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых завершили лечение ретиноидами

до зачатия. Второй период, наступающий сразу после зачатия и продолжающийся примерно до 11-го

дня беременности, характеризуется ответом эмбриона на неблагоприятные воздействия по принципу

«все или ничего»: он или погибает, или выживает без каких-либо повреждений.

После 11-го дня, когда начинается органогенез, опасность в плане эмбриотоксического и

тератогенного действия представляют практически все лекарственные средства . Наиболее уязвимыми

органами являются головной мозг, сердце, небная пластинка и внутреннее ухо. Для возникновения

врожденного уродства необходимо, чтобы лекарственное средство с соответствующей тропностью

было введено именно в период формирования данного органа. Известно, что литий вызывает дефект

сердца только при приеме в период формирования сердечной трубки. При введении в более ранние

или поздние сроки он не оказывает тератогенного действия . Ухо и почки закладываются у эмбриона в

один временной отрезок. В связи с этим при дефектах слуха необходимо исследовать функции почек.

Между 4-й и 9-й нед. лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных

дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей.

После 9 нед. структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможны нарушения метаболических

процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства.